گرچه به نظر بعید می‌رسد کسی از خنده بمیرد، اما از نظر فنی این مسئله امکان‌پذیر است و حتی نمونه‌های مستندی از مرگ مرتبط با خنده در گذشته وجود دارد. احتمال اندکی برای تأثیر منفی خنده بر بدن وجود دارد. قلب یکی از آسیب‌پذیرترین مسیرها است.
در نمونه‌های نادر، خنده‌های از ته دل می‌توانند به سنکوپ ناشی از خنده منجر شوند. در این شرایط فشار خون فرد به سرعت در طول خنده اغراق‌آمیز افت می‌کند. به‌این‌ترتیب دستگاه عصبی خودکار به شدت واکنش می‌دهد. این دستگاه به تنظیم فرآیندهای فیزیولوژیکی غیرارادی اختصاص دارد. در نتیجه این اتفاق، جریان خون منتهی به مغز به شدت افت می‌کند و به از بین رفتن هوشیاری می‌انجامد.
اولین نمونه مستند از سنکوپ ناشی از خنده در سال ۱۹۹۷ گزارش شد. در آن زمان، بیماری ۶۲ ساله مبتلا به فشار خون و دیگر مشکلات مربوط به قلب، حین خندیدن بلند به برنامه‌ای تلویزیونی بود
